一位患有晚期肺癌的女性参加了针对KRAS基因突变的药物一期临床试验——科学家们花了数十年时间称其为“无法成药”的基因突变。六年之后，她已经80多岁了，仍然活着。这种药物是sotorasib，这种系统也奏效了。
那是在2019年。让这一切成为可能的系统现在却成了阻止下一种sotorasib出现的障碍。
最近的《纽约时报》调查揭示了问题所在：自2017年以来，一期临床试验的成本翻了一番。公司在国内开展的试验数量减少。生物技术公司将运营迁往澳大利亚和中国——不是因为那里的科学更好，而是因为在那里可以实际运行临床试验而不必先破产。美国患者可能不再是本国实验室发现的药物的首批使用者。
这并不是关于贪婪的制药公司或懒惰的监管者的故事。这是一段关于累积的结构性功能障碍的故事——几十年来，风险规避的要求层层叠加，直到系统本身成为瓶颈。
Eroom定律：药物开发的反摩尔定律
2012年，Jack Scannell提出了“Eroom定律”——“摩尔定律”的反向拼写——来描述一个残酷的观察结果：自1950年以来，每投入10亿研发资金批准的新药数量大约每九年减半。这并不是因为科学变差了。DNA测序、基因组学、高通量筛选、计算化学——所有这些都取得了巨大的进步。输入变得便宜，输出却变得昂贵。
原因在于结构问题，而不是技术问题：
“谨慎的监管者”问题：每次有药物因安全原因被撤市（如thalidomide、Vioxx），新药的标准就会上调。风险容忍度只能单向增加。没有人承担延迟的成本——癌症患者在等待文件通过委员会审批的过程中所花费的时间。
“比披头士乐队更好”问题：通用药物的药库现在已经非常出色。超过90%的美国处方药是仿制药。这对患者来说是件好事，但这也意味着新药在已有的治疗领域面临一个难以逾越的竞争门槛。研发被推向最难以解决、最不具可操作性的疾病——晚期癌症、阿尔茨海默病——这些领域的模型最差，失败率最高。
“基础研究-暴力”偏见：我们不断将更多的计算能力和更大的化合物库投入到药物发现中，但瓶颈并不在于找到分子。而在于证明它们在人体中的有效性。高通量筛选比传统药理学更快、更便宜，但可能也更不有效——因为基于靶点的方法无法捕捉整个生物体的复杂性。
这种趋势在2010年左右达到了顶峰，随后在批准数量上出现了一点回升。但这种回升是有代价的：批准的药物数量减少了，但针对较小患者群体（罕见病）的药物数量增加了，而不是针对常见杀手的突破性药物数量增加。
为什么一期临床试验成本翻了一番
《纽约时报》的文章准确地指出了直接原因：为晚期商业生产设计的监管要求被应用于只需要少量药物的小规模试验。
以制造标准为例。FDA的cGMP规定是为了确保大规模生产的质量——当你生产数百万剂药物时所需的控制。但当一位学术临床医生想要为20名患者进行一期临床试验时，这些规定可能会要求在认证的商业级设施中进行制造。成本差异是荒谬的：你花费数百万美元来生产实际上只是一些小瓶的药物。
FDA技术上为一期临床试验提供了豁免。但这些豁免条款写得如此模糊，以至于研究人员不敢信任它们。与其冒险被临床暂停，不如过度遵守规定。这就是“谨慎的监管者”问题的体现——纸面上的规则看起来合理，但激励结构使得每个人都尽可能地留出最大余地。
然后是IRB问题。一项多中心试验可能需要在每个参与医院的伦理委员会以及FDA自己的审查中分别进行审查——尽管NIH已经呼吁单一IRB审查多年。这些审查可能因为纯粹的程序原因而拖延数月。一项发表在《受控临床试验杂志》上的研究发现，更长的IRB审查时间并没有证据表明能提高患者的安全性。它们只是放慢了进程。
综合作用的结果：一家生物技术公司每月花费200万美元，仅仅为了达到可以给第一位患者用药的阶段就耗尽了资金。对于小型公司——如今大多数第一类抗癌药物都起源于此类公司——这可能是生死攸关的问题。
创新迁移
2010年至2020年间，大型制药公司仅占第一类抗癌药物的四分之一。其余的来自小型生物技术公司和学术实验室。这些实体无法承受与辉瑞或罗氏一样的成本和延迟。
因此，它们正在离开。
澳大利亚的CTN（临床试验通知）方案与FDA的IND过程截然相反。而不是向国家监管机构提交一份庞大的申请并等待批准，赞助商从人类研究伦理委员会获得伦理批准，然后只需通知TGA。TGA在通知时不会评估试验数据——它信任HREC的科学和伦理判断。
结果是：澳大利亚可以在提交试验申请前缩短多达九个月的时间，而在提交后的几个月内再缩短三到六个月。对于每月花费200万美元的生物技术公司来说，这个差距意味着生存。对于患者来说，这意味着在药物可能仍然有效时就能获得药物，而不是太晚。
而且澳大利亚的安全性是有保障的。其系统在强制性ICH GCP合规下运行。它是透明的——试验注册信息可以公开查询。它没有出现中国所发生的那些安全问题，中国在基因治疗研究中发生了两起死亡事件，研究人员似乎无视了动物试验中的安全警告。
但中国的故事不仅仅是几起安全问题。中国建立了世界上最高效的临床开发环境之一。人体试验的审批时间从501天缩短到87天。一期临床试验的成本比美国低43%，完成速度也快50%。到2025年，中国公司进行了全球近三分之一最创新药物的临床试验——这一比例在十年前仅为5%。
这不仅仅是寻找便宜货。这是一种结构性的重新分配。面对专利悬崖（如Keytruda、Eliquis、Stelara）的大型制药公司需要补充研发管线。内部研发速度慢。大规模并购成本高。中国生物技术公司提供了一条第三条路径：临床验证的资产、快速执行、较低成本、密集的ADC、双特异性抗体和其他热门技术的管线。
美国不仅失去了试验数量，还失去了实验室与临床之间的反馈循环，这使得药物开发实际上无法进行。
Heilversuch替代方案
《纽约时报》文章中最引人注目的例子并不是关于临床试验本身。而是一个13岁患有骨肉瘤的女孩的父亲带她去德国接受个性化mRNA疫苗治疗。
德国法律承认“Heilversuch”——“治疗尝试”。在这种框架下，医生可以在患者的知情同意下根据临床判断行事，而无需监管机构的批准。治疗医生在周二晚上决定给女孩注射个性化疫苗。几天后，这种疫苗被注射了。
在美国，同样的治疗通过单个患者的IND程序需要几个月时间。几个月，一个患有侵袭性骨癌的孩子没有。
GitLab联合创始人Sid Sijbrandij通过另一种方式解决了同样的问题。当他患骨肉瘤复发且标准治疗方案用尽时，他进入了“创始人模式”——组建了一支由医生和科学家组成的团队，对肿瘤进行单细胞测序，构建了25多种潜在治疗方案的治疗阶梯，包括个性化疫苗、放射性药物治疗和工程细胞治疗。他现在已经一年多没有癌症了。
他之所以能做到这一点，是因为他有资源和网络来导航一个对大多数患者来说是不透明的系统。他聘请了监管顾问。他国际旅行。他具备与专家平起平坐的技术素养。大多数患者没有。
这就是当前系统所创造的不平等。不是生物学的自然不平等，而是监管框架所造成的不平等，使得个性化医疗只能对那些能够绕过它的人开放。
Operation TrialBlazer：真正的改革还是另一个试点项目？
2026年6月，HHS启动了Operation TrialBlazer——一项旨在将一期临床试验时间压缩6到12个月的协调努力。具体措施令人鼓舞：
加速IND试点项目：赞助商将与合格的研究机构合作，使用滚动提交的方式开发一期IND申请，同时并行进行IRB审查和现场激活，与FDA审查同步进行。
单次试验批准：FDA发布了修订后的草案指导文件，结束了“双试验教条”——一次严谨、受控的试验加上确证证据现在足以获得批准。这是一次真正的证据标准转变。
主协议：更新了篮子、伞形和平台试验的指导文件，以减少重复基础设施。
Phase 1 IND导航器：一个新FDA网页、一个专用呼叫中心以及针对Phase 1的明确CMC要求。
PDUFA VIII：拟议的FY2028-2032财年承诺信包括对在美国进行至少一次Phase 1试验的赞助商减免50%的申请费——这是一项直接的财务激励，促使临床研究回流。
这些都是实质性的步骤。但FDA历史上经常宣布的改革往往停滞不前。数字健康软件的预认证试点项目毫无进展。突破性设备项目仍然有产品等待多年才能获得批准。
真正的窗口是PDUFA再授权。因为立法实际上是一项必须通过的法案（FDA无法在没有它的情况下收取费用），它迫使国会关注该机构，并创造了附带结构性改革的最佳机会。PDUFA VII将于2027年9月到期。PDUFA VIII的谈判已经展开。
最后一章
科学从未像现在这样好。RAS——曾经被称为“无法成药”——现在有了一个获批的靶向疗法。Daraxonrasib几乎将胰腺癌的生存率翻了一番。个性化mRNA疫苗正在产生对那些没有治疗选择的癌症的反应。基因组革命和AI驱动的药物设计正在兑现五年前还是理论上的承诺。
瓶颈不是发现。而是从发现到患者之间的系统。繁文缛节、冗余的审查、为商业规模设计的制造标准应用于一期小规模试验、每月一次的IRB委员会会议、以及使每个人都出于恐惧而过度遵守的监管模糊性。
其他国家已经证明，可以在不牺牲安全性的前提下以不同的方式运行这些系统。澳大利亚多年来一直在CTN下安全地运行试验。美国不需要全面采用德国的Heilversuch框架，但它需要停止将每个潜在风险都视为延迟的理由，而忽视疾病在文件审批过程中进展的真正风险。
2027年的PDUFA VIII再授权是唯一一次锁定结构性改革的最佳机会。如果它通过了正确的条款——为美国境内试验提供费用激励、澄清一期制造要求、强制单一IRB审查、对未能按时完成的机构施以实际后果——它可能会逆转迁移。
如果它没有通过，迁移将变得永久。美国实验室与美国患者之间的反馈循环将被打破。而下一种sotorasib将在悉尼或上海而不是休斯顿进行测试。