最近我在阅读一些研究实验室的网站，试图理解这些实验室究竟在做什么。不是那些抽象的术语，而是真正的工作内容。这是第一个：UCSD的Hui实验室。
问题简述
你的免疫系统有T细胞——可以将它们想象成猎杀感染和癌症威胁的士兵。但是士兵需要刹车。如果没有刹车，它们会攻击自己的身体。这就是免疫检查点的作用：T细胞上的分子刹车。
问题在于，癌症学会了如何利用这些刹车。
肿瘤劫持了检查点系统，基本上让T细胞的刹车系统失效。士兵们就在那里，准备战斗，但肿瘤却在低语“停止”。T细胞听从了。
这就是为什么检查点阻断免疫疗法有效的原因——药物如Keytruda会阻断这些刹车，让T细胞再次发动攻击。但这里有个问题：它只在一部分患者中有效。Hui实验室想了解为什么。
他们实际研究的内容
三件事。让我来解释一下。
1. 刹车在细胞内部是如何工作的？
当检查点受体如PD-1被激活时，它会在T细胞内部发送一个信号来关闭某些功能。多年来，该领域认为这个信号主要通过两种酶Shp1和Shp2来传递。
Hui实验室的研究表明，这并不是全部的故事。即使删除了Shp1和Shp2，PD-1仍然可以工作。还有其他机制尚未完全被理解。
他们最近的发现非常惊人：当PD-1激活Shp2时，Shp2蛋白不仅单独执行任务，还会通过液-液相分离（LLPS）聚集在一起——就像油在水中形成液滴。这些液滴充当组织中心，将T细胞的信号传导机制拉入并关闭它们。
这是一种完全不同的思考细胞信号传导的方式。这不仅仅是酶与底物的相互作用。而是酶形成小团块，重新组织整个区域。
2. 受体在同一细胞表面相互作用
这里有一个领域普遍忽视的事实：免疫受体及其配体不仅在细胞之间相互作用（你的T细胞与肿瘤细胞对话），还在同一细胞表面相互作用——生物学家称之为“cis-相互作用”。
Hui实验室发现了几个这样的例子：
- PD-L1和CD80在cis-相互作用中改变彼此的功能
- B7和CD28在特定膜结构上进行cis-相互作用
- CTLA-4从其他细胞中夺取B7配体（一个过程称为掠夺性内吞作用）
这些cis-相互作用为传统免疫学添加了一层全新的调节机制。这就像发现士兵不仅在听总部的命令——它们也在互相低语，这些低语改变了所有事情。
3. 小鼠模型的问题
我们对免疫检查点的大部分了解都来自小鼠模型。Hui实验室揭示了一些令人不安的事实：人类PD-1比小鼠PD-1抑制性更强。它与配体结合得更牢固，并更有效地激活Shp2。
他们发现了一个在脊椎动物PD-1中保守的序列，而在啮齿类动物中却不存在。当他们将小鼠PD-1的细胞内域替换为人版本时，T细胞的行为发生了巨大变化——并且对PD-1抗体的反应也发生了变化。
翻译：我们依赖的主要预临床模型中，药物靶点的基本功能较弱。小鼠模型可能系统地低估了PD-1在人类中的作用。
为什么这很重要
如果你是癌症患者，医生正在考虑免疫疗法，这三项发现都非常重要：
- 了解相分离机制可能会导致针对Shp2凝聚物的药物，而不仅仅是受体。
- cis-相互作用意味着同一药物在不同细胞表面的其他受体旁可能会表现出不同的行为。
- 小鼠-人类差距意味着我们在一个无法完全再现人类生物学的系统中测试药物。这可能解释了为什么一些在小鼠中看起来很好的疗法在人类中失败的原因。
Hui实验室虽小，但其研究的影响力却超出了其规模。他们的工作发表在《免疫学》、《科学免疫学》、《自然免疫学》、《实验医学杂志》和《细胞》上。这是顶级期刊。
最后总结
癌症免疫疗法通过释放你免疫系统的刹车来发挥作用。但我们并不完全理解这些刹车如何工作，它们如何相互交流，或者我们的动物模型是否具有与我们相同的刹车。Hui实验室正在系统地填补这些空白——一项分子机制接一项分子机制。