최근 들여다보고 있는 두 번째 연구실 이야기다. 안젤라 스타토풀로스(Angela Stathopoulos) 교수가 이끄는 칼텍(Caltech)의 스타토풀로스 연구실이다. 이들은 배아가 스스로를 어떻게 구축해 나가는지, 특히 발생 과정에서 유전자들이 ‘언제’, ‘어디서’ 켜져야 하는지를 어떻게 아는지 탐구한다.
핵심 질문
학창 시절 DNA를 ’생명의 청사진’이라고 배웠을 것이다. 사실 이는 유용한 비유이긴 하지만 약간의 거짓말이 섞여 있다. 청사진은 부품이 어디에 들어가야 하는지 정적으로 보여주지만, DNA는 정교한 요리 레시피에 훨씬 가깝다. 재료가 정확한 타이밍에, 올바른 순서로, 적절한 온도에서 투입되지 않으면 요리 전체가 망가져 버린다.
배아는 단 하나의 세포에서 출발한다. 그 세포가 분열한다. 그리고 그 후손 세포들은 저마다 다른 존재가 되어야 한다. 어떤 세포는 근육이 되고, 어떤 세포는 내장이 되며, 어떤 세포는 신경세포가 된다. 놀랍게도 이 세포들은 모두 완전히 동일한 DNA를 갖고 있다. 그렇다면 무엇이 이들을 다르게 만드는가? 바로 어떤 유전자가, 언제, 어디서 켜지느냐의 차이다.
스타토풀로스 연구실은 이 과정을 초파리(Drosophila)를 이용해 연구한다. 초파리는 발생 속도가 매우 빠르고 유전학적 도구가 강력하며, 현미경 아래에서 실시간으로 일어나는 변화를 직접 관찰할 수 있어 발생 생물학 연구에 가장 이상적인 모델이다.
연구실이 집중하는 4가지 주제
1. ’어디서’뿐만 아니라 ‘언제’ 켜지는가가 핵심이다
대부분의 발생생물학자들은 공간적인 측면에 집중해 왔다. “이 유전자는 머리에서 켜지고, 저 유전자는 꼬리에서 켜진다”는 식이다. 하지만 스타토풀로스 연구실은 ’시간(timing)’에 주목한다. 유전자는 언제 켜지는가? 무엇이 그 시간을 통제하는가?
그들은 초기 배아의 등-배 축(Dorsal-Ventral axis), 즉 배아가 어디가 등이고 어디가 배인지를 결정하는 과정을 연구한다. ’도살(Dorsal)’이라는 단백질이 이 과정의 마스터 스위치 역할을 한다. 하지만 도살 단백질 혼자서는 일할 수 없다. 꽁꽁 묶여 있는 DNA 포장(염색질, chromatin)을 열어젖혀 도살 단백질이 표적 유전자에 접근할 수 있게 길을 터주는 ’개척 인자(pioneer factors)’들의 도움이 필수적이다.
연구실은 ’오드페어드(Odd-paired)’라는 개척 인자가 또 다른 인자인 ’젤다(Zelda)’와 협력하여, 모체-배아 전이(maternal-to-zygotic transition) 과정에서 유전자 발현을 광범위하게 조절한다는 사실을 밝혀냈다. 이 전이 단계는 매우 결정적인 순간이다. 배아가 엄마로부터 물려받은 지침으로 작동하다가, 스스로의 유전체 지침으로 바통을 넘겨받는 시점이기 때문이다. 오드페어드는 이 중대한 인수인계가 제시간에 일어나도록 돕는다.
2. 인핸서에도 항공 관제소가 있다
유전자 조절에 대해 흔히 잘 알려지지 않은 사실이 있다. 하나의 유전자에 여러 개의 인핸서(enhancer, 발현을 촉진하는 DNA 서열)가 붙어 있을 수 있다는 점이다. 각 인핸서는 서로 다른 조직에서, 서로 다른 신호에, 서로 다른 타이밍에 반응한다.
그렇다면 하나의 유전자에 연결된 여러 인핸서는 어떻게 충돌 없이 협력할까? 누가 먼저 발언권을 얻는가?
스타토풀로스 연구실은 브링커(brinker) 유전자를 모델로 연구한 끝에, 전사가 시작되는 부위 바로 옆에 위치한 프로모터 인접 서열(promoter-proximal elements)이 인핸서들이 차례를 지키는 ’순서(ORDER)’를 통제한다는 것을 발견했다. 마치 붐비는 공항의 항공 관제소와 같다. 여러 비행기가 한 번에 착륙하려 할 때 관제사가 착륙 순서를 정리해 주는 것과 같은 이치다.
이들은 또한 개별 세포 수준에서 염색질의 3차원 접힘 구조를 시각화하는 새로운 기법을 개발하여, DNA가 입체적으로 어떻게 접혀 인핸서를 적절한 시점에 올바른 프로모터로 가져다 놓는지를 직접 관찰하고 있다.
3. 역방향으로 신호를 보내는 성장 인자
섬유아세포 성장 인자(FGF, Fibroblast Growth Factor)는 배아 발생부터 상처 치유까지 거의 모든 것을 조절하는 핵심 신호 분자다. 인간에게는 무려 120가지 이상의 FGF-수용체 조합이 있어 정신이 아득해질 만큼 복잡하다.
초파리에게는 단 3가지 조합만 존재한다. 시스템이 훨씬 깔끔하다.
연구실은 그중 ’피라무스(Pyramus)’라는 FGF를 집중 분석하여, 이전까지 그 어떤 FGF에서도 발견된 적 없던 두 가지 독특한 특징을 찾아냈다.
- 피라무스를 원래 분비한 세포막에 단단히 묶어두는 막관통 도메인(transmembrane domain). 이 신호는 멀리 퍼지지 못하고 오직 바로 옆 세포에만 전달된다. 전파 방송이 아니라 근거리 직통 전화인 셈이다.
- 세포막에 묶여 있는 동안 피라무스를 분해해 버리는 디그론(degron) 서열. 신호는 피라무스가 효소에 의해 잘려 풀려난 뒤에만 비로소 전달될 수 있다. 일종의 타이머 장치다.
이 두 가지 장치가 결합하여 피라무스는 정확한 방향으로, 정확한 찰나의 순간에만 신호를 방출할 수 있다. 인간이 가진 22종의 FGF 중 어느 곳에서도 보지 못했던 구조적 특징을 초파리에서 최초로 규명해 낸 것이다.
4. 길을 잃은 세포의 비참한 최후
개인적으로 가장 흥미롭게 읽은 부분이다.
배아 발생 과정에서 꼬리쪽 내장 중배엽(CVM, caudal visceral mesoderm)이라 불리는 세포 무리는 배아의 뒤쪽 끝에서 앞쪽 끝까지 대장정을 떠나야 한다. 초파리 발생 과정에서 가장 긴 이동 거리로, 장장 6시간 동안 배아를 가로질러 기어간다. 이 세포들은 훗날 내장을 둘러싸는 근육을 형성한다.
그런데 만약 세포 하나가 길을 잃고 대열에서 이탈하면 어떻게 될까? 배아는 그 세포를 가차 없이 죽여버린다. 비유가 아니라 실제 세포 사멸(apoptosis)이 일어난다. 배아 내부에는 “정해진 자리에 제때 도착하지 못한 세포는 즉시 제거한다”는 냉혹한 품질 관리 시스템이 작동하고 있는 것이다.
연구실은 이 제거 메커니즘에 BMP 신호 전달과 ’아노이키스(anoikis)’라는 현상이 관여함을 밝혔다. 아노이키스는 주변 동료 세포들과의 정상적인 물리적 접촉이 끊어질 때 유도되는 세포 자살이다. 작업 현장을 무단 이탈한 건설 인부의 출입증이 그 자리에서 말소되는 것과 같다.
왜 초파리 연구에 주목해야 하는가?
어떤 이들은 초파리 배아가 어떻게 자라는지 우리가 왜 알아야 하느냐고 물을지도 모른다. 타당한 의문이다.
하지만 이 메커니즘들은 초파리만의 것이 아니다. 인핸서 조율, 염색질의 동적 변화, 성장 인자 신호 전달, 집단 세포 이동 등은 인간을 포함한 모든 동물이 배아에서 완전한 생명체로 자라나는 가장 근본적인 원리다. 초파리는 이 원리를 가장 군더더기 없이 투명하게 관찰할 수 있는 최적의 창문일 뿐이다.
배아가 시공간 속에서 유전자 발현을 어떻게 조율하는지 이해하게 되면, 우리는 선천성 기형, 발달 장애, 나아가 암에 대해 훨씬 깊이 이해할 수 있게 된다. 결국 암이란 통제력을 잃고 제멋대로 분열하고 엉뚱한 곳으로 이동하는, ‘발생 메커니즘이 고장 난’ 상태이기 때문이다.
요약하자면
배아를 빚어내는 과정은 거대한 오케스트라의 연주와 같다. 수천 개의 유전자가 정해진 박자에, 올바른 위치에서, 정확한 순서로 켜져야 한다. 스타토풀로스 연구실은 그 지휘자들을 연구하고 있다. 조절 염색체 서열, 개척 인자, 신호 분자, 그리고 냉혹한 품질 관리 시스템이 바로 그 지휘자들이다. 그리고 그 지휘가 어긋날 때, 우리는 그것을 질병이라 부른다.