요즘 여러 연구실 웹사이트들을 둘러보며, 이 연구실들이 도대체 실제로 무엇을 연구하는지 파악해 보고 있다. 추상적인 전문 용어 말고 진짜 알맹이를 알고 싶었다. 그 첫 번째는 UCSD의 후이 연구실(Hui Lab)이다.
문제를 한 문장으로 요약하자면
우리 면역계에는 T세포라는 존재가 있다. 감염이나 암 같은 위협을 찾아내 없애는 정예 병사라고 생각하면 된다. 하지만 병사에게는 브레이크가 필요하다. 브레이크가 없다면 병사들은 우리 몸 자체를 공격해 망가뜨릴 것이다. 면역 관문(immune checkpoint)이 바로 그 역할을 한다. T세포에 달린 분자 수준의 브레이크인 셈이다.
문제는 암세포가 이 브레이크를 악용하는 법을 알아냈다는 점이다.
종양은 면역 관문 시스템을 가로채서 T세포의 브레이크를 힘껏 밟아버린다. 병사들은 싸울 준비를 마치고 눈앞에 서 있지만, 종양이 “물러서라”고 속삭이자 T세포가 그 말을 듣고 멈춰 서는 것이다.
키트루다(Keytruda) 같은 면역관문억제제가 효과를 내는 이유가 여기에 있다. 이 브레이크를 물리적으로 차단하여 T세포가 다시 암세포를 공격하도록 만드는 것이다. 하지만 여기에는 치명적인 함정이 있다. 이 치료법이 일부 환자에게만 효과가 있다는 점이다. 후이 연구실은 그 이유가 무엇인지 파헤치고자 한다.
그들이 실제로 연구하는 세 가지
핵심 연구 분야 세 가지를 하나씩 짚어본다.
1. 세포 내부에서 브레이크는 실제로 어떻게 작동하는가?
PD-1 같은 면역 관문 수용체가 자극을 받으면, T세포 내부로 신호를 보내 작동을 멈추게 만든다. 오랫동안 학계에서는 이 신호가 주로 Shp1과 Shp2라는 두 효소를 거쳐 전달된다고 믿어왔다.
하지만 후이 연구실은 그것이 이야기의 전부가 아님을 입증했다. Shp1과 Shp2를 둘 다 제거해도 PD-1은 여전히 제 기능을 수행했다. 아직 아무도 완전히 규명하지 못한 또 다른 메커니즘이 존재한다는 뜻이다.
최근 그들이 발견한 내용은 더욱 흥미롭다. PD-1이 Shp2를 활성화할 때, Shp2 단백질들은 각자 개별적으로 흩어져 일하지 않는다. 물 위의 기름방울처럼, ’액-액 상분리(liquid-liquid phase separation, LLPS)’라는 과정을 통해 액체 방울 형태로 뭉친다. 이 응집 방울들이 일종의 거점 역할을 하며 T세포의 신호 전달 기구들을 끌어모아 통째로 무력화시킨다.
이는 세포 신호 전달을 바라보는 근본적으로 새로운 시각이다. 단순히 효소와 기질이 일대일로 만나는 차원이 아니라, 효소들이 작은 방울을 형성해 주변 환경 전체를 재구성해 버리는 것이다.
2. 같은 세포 표면에서 수용체들끼리 나누는 대화
기존 면역학계가 대체로 놓치고 있던 부분이 있다. 면역 수용체와 그 리간드는 서로 다른 세포 사이(예: T세포와 암세포)에서만 상호작용하는 것이 아니다. 놀랍게도 같은 세포의 표면 위에서도 서로 결합하고 신호를 주고받는다. 생물학자들은 이를 ’시스 상호작용(cis-interaction)’이라 부른다.
후이 연구실은 이러한 상호작용을 여러 개 밝혀냈다.
- PD-L1과 CD80이 같은 세포 표면에서 결합(cis)하여 각자의 기능을 변화시킨다.
- B7과 CD28이 특정 막 구조에서 시스 상호작용을 일으킨다.
- CTLA-4가 다른 세포로부터 빼앗아 온 B7 리간드를 집어삼킨다(트로고사이토시스, trogocytosis 현상).
이 시스 상호작용은 기존 면역학이 간과했던 완전히 새로운 조절 층위를 드러낸다. 병사들이 본부의 지시만 듣는 것이 아니라, 옆에 선 동료 병사들과도 귓속말을 주고받으며 그 귓속말이 전투 행동 전체를 바꿔버리는 것과 같다.
3. 마우스(실험쥐) 모델의 함정
면역 관문에 대해 우리가 알고 있는 지식의 대부분은 생쥐 실험 모델에서 비롯되었다. 하지만 후이 연구실은 다소 불편한 진실을 밝혀냈다. 인간의 PD-1은 생쥐의 PD-1보다 훨씬 더 강력한 억제 능력을 발휘한다는 사실이다. 리간드와 훨씬 더 강하게 결합하고 Shp2를 훨씬 효과적으로 끌어들인다.
그들은 척추동물 전반에 보존되어 있지만 유독 설치류에게서만 결여된 특정 모티프를 찾아냈다. 마우스 PD-1의 세포 내 도메인을 인간 버전으로 교체하자, T세포의 반응과 항-PD-1 치료에 대한 반응이 완전히 달라졌다.
이것이 뜻하는 바는 명확하다. 지금까지 학계가 의존해 온 전임상 모델은 인간보다 훨씬 약한 버전의 표적 단백질을 지니고 있었다는 점이다. 기존 마우스 실험 모델들은 인간 몸 안에서 PD-1이 어떻게 작동하는지를 구조적으로 과소평가해 왔을 가능성이 높다.
이것이 환자에게 왜 중요한가?
만약 암 환자가 면역항암제 치료를 고민하고 있다면, 위의 세 가지 발견은 치료의 성패와 직결된다.
- 상분리 메커니즘을 규명하면, 단순히 수용체 표면을 막는 것을 넘어 Shp2 응집체 자체를 겨냥하는 완전히 새로운 약물을 설계할 수 있다.
- 시스 상호작용을 이해하면, 동일한 약물이 환자의 암세포나 면역세포 표면에 어떤 다른 수용체들이 함께 있느냐에 따라 왜 전혀 다른 효과를 내는지 설명할 수 있다.
- 인간과 마우스의 차이를 규명함으로써, 동물 실험에서는 훌륭했던 신약 후보 물질들이 왜 인간 임상에서는 빈번히 실패했는지 그 원인을 찾아낼 수 있다.
후이 연구실은 규모가 크지는 않지만 매우 날카롭고 묵직한 연구를 내놓고 있다. 이들의 연구는 Immunity, Science Immunology, Nature Immunology, JEM, Cell 같은 최고 권위의 저널에 연이어 실리고 있다. 그야말로 최상위급 연구들이다.
정리하며
암 면역 치료는 우리 몸의 면역계에 걸린 브레이크를 푸는 방식으로 작동한다. 그러나 우리는 아직 그 브레이크가 정확히 어떻게 작동하는지, 세포 표면에서 서로 어떻게 간섭하는지, 심지어 동물 모델의 브레이크가 인간의 것과 과연 같은지조차 완벽히 알지 못했다. 후이 연구실은 이 미지의 빈칸들을 분자 메커니즘 하나하나를 파헤치며 체계적으로 메워가고 있다.